Le mécanisme de jeu de Munchkin se veut volontairement une traduction la plus fidèle possible d'une exploration de donjon basique. C'est un "casse-donjon"... sans le donjon. Le matériel de jeu est simple : une pile de cartes Donjon, une autre Trésor. Au début du jeu, chaque joueur tire 2 cartes Donjon et 2 Trésor, et créer son personnage niveau 1(en posant devant lui les éventuels cartes Race, Classe, Objet Magique et Pouvoirs en tout genre). Ensuite on commence.

Tour de jeu
Un tour de jeu est constitué de plusieurs phases distinctes.

Ouvrir une porte
Le joueur tire une carte de la pioche Donjon et la révèle. Si c'est un monstre, il doit le combattre. Si c'est une malédiction, il la subit, sinon, il garde la carte et l'ajoute à sa main.

Chercher les embrouilles
Si vous n'avez pas rencontré de monstres lors de l'ouverture de porte, vous pouvez essayer d'en chercher un bien caché dans son coin. À ce moment-là vous jouez une carte monstre de votre main et devez le combattre.

Piller la salle
Si vous n'avez pas rencontré de monstres, vous pouvez piller la salle. Vous tirez alors une carte du paquet Donjon face cachée et vous l'ajoutez à votre main, quelqu'en soit la nature.

Charité
Si vous avez plus de 5 cartes, donnez les cartes excédentaire au(x) joueur(s) du plus bas niveau à la table. Si vous êtes celui-ci, défaussez vous des cartes excédentaires.

Guerre et Paix
Le combat est au centre du jeu car il est le témoin de toutes les fourberies de la terre. Quand vous combattez un monstre, ajoutez votre niveau à tout bonus procuré par les objets magiques et autres pouvoirs, et soustrayez les malus des objets maudits et autres malédictions. Si la somme est supérieure au niveau du monstre, vous le vainquez. Vous gagnez alors un niveau et tirez un nombre de cartes trésor indiqué sur le carte du monstre. Si vous ne pouvez pas le vaincre tout seul, soi vous appellez à l'aide, soit vous fuiez.

À l'aiddddeee
Si vous appellez à l'aide, un autre joueur peut venir se joindre à vous pour vaincre le monstre. Vous devez alors négocier avec lui quelle part du trésor vous lui laissez, ainsi que dans quel ordre (par exemple, sur les 4 trésors proposés pour la mort du monstre, vous le laisser en choisir un et vous prenez les 3 autres). Vous pouvez aussi négocier des possessions ou des pactes... Maintenant les autres joueurs peuvent aussi jouer des bonus sur le monstre pour quand même influencer l'issue du combat, et ainsi mettre votre entreprise en déroute. Les autres joueurs peuvent aussi vous laisser vous débrouiller, un sourire narquois se dessinant au coin de la bouche.

Courage fuyons !
Si vous êtes obligés de fuir, lancez un d6 sur un 5 ou 6, vous réussissez. Sinon le monstre vous attrape et vous subissez l'effet de sa carte. Ca va de la mort (mais vous retirez un perso niveau 1 au tour suivant...) à la perte de niveaux ou de trésors...

Victoire
Le premier à gagner est celui qui arrive niveau 10 en tuant un monstre pour passer du niveau 9 à 10 (en effet il est possible de passer des niveaux sans tuer de monstres, par des cartes "Amener la pizza" ou "Laver la voiture du MD" par exemple...).

Tout le jeu est un mélange de tractations, trahisons, accord de raisons et autres scènes de baston. L'ambiance est volontairement à la parodie, de par les mécanismes et par les cartes elle-mêmes, comme mentionné avec les cartes permettant de passer de niveau.